Tochter eines protestantischen Pfarrers. Nach dessen Tod 1810 zog sie mit der Familie nach Berlin. Um 1815 verkehrte sie im Künstlerkreis um Friedrich von Staegemann, wo sie u.a. die Brüder Gerlach, Friedrich Förster, Graf Gneisenau und Wilhelm Müller kennenlernte. 1816 begegnete sie Clemens Brentano, der um sie warb und abgewiesen wurde. 1818 konvertierte Luise Hensel zum Katholizismus. In den folgenden Jahren arbeitete sie als Gesellschafterin und Hauslehrerin. 1825 leitete sie mit zwei Freundinnen das Bürgerspital in Koblenz. Von 1826 bis 1833 war sie Lehrerin, zuletzt in Aachen. Bis 1838 lebte sie im Haus ihres Bruders in Berlin, danach in Wiedenbrück, Ahlen (Westf.) und Paderborn.
Ihre Lyrik gehört zur bedeutenderen deutschen religiösen Dichtung, einige ihrer Gedichte wurden Allgemeingut: »Müde bin ich, geh' zur Ruh«, »Immer muß ich wieder lesen«. Ihr Leben und Werk wurde stark von Brentano geprägt. Er bearbeitete ihre Texte und sie mußte ihr Leben lang um ihre Eigenständigkeit kämpfen.